Эндокринное бесплодие.
Жирентаева К.А., врач гинеколог – эндокринолог.
Костанайская областная больница

Актуальность проблемы бесплодного брака объясняется высокой частотой этой патологии среди супружеских пар репродуктивного возраста. Частота бесплодных браков, согласно данным зарубежных и отечественных авторов, составляет 8-17% и не имеет тенденции к снижению. Ежегодно в мире регистрируется 2-2,5 млн новых случаев мужского и женского бесплодия.
Эндокринное бесплодие чаще всего встречается у больных с первичным бесплодием. Заслуживает внимания тот факт, что в ряде случаев бесплодие может быть смешанным, когда поражения маточных труб сочетаются с эндокринными нарушениями. Частота эндокринного бесплодия колеблется в пределах 5 - 40 % от общего числа больных и занимает второе место после трубного бесплодия.
Понятие эндокринного бесплодия включает в себя нарушение сложного механизма овуляции, что в свою очередь может быть обусловлено разнообразными факторами и состояниями.

Бесплодный брак -
беременность не наступает в течение года регулярной половой жизни без использования контрацепции.
С данной проблемой сталкиваются 15 % супружеских пар.

Факторы, приводящие к бесплодию:
Эндокринные (30 %)
Трубно – перитонеальные (30 %)
Иные – иммунологические, психогенные, пороки развитии и др. (40%)

Регуляция менструального цикла

Классификация бесплодия

I группа. Гипоталамо-гипофизарная недостаточность:

1. Гипогонадотропный гипогонадизм гипоталамического генеза.
2. Гипогонадотропный гипогонадизм гипофизарного генеза.
3. Гипогонадотропный гипогонадизм, обусловленный гиперпролактинемией.

II    группа. Гипоталамо-гипофизарная дисфункция:

1. Нормогонадотропная аменорея, олигоменорея, недостаточность функции желтого тела.
2. Синдром поликистозных яичников центрального генеза.

III    группа. Яичниковая недостаточность:

1. Синдром преждевременного истощения яичников.
2. Синдром резистентных яичников.
3. Дисгенезия гонад.
4. Синдром постовариэктомии, лучевого истощения яичников.
5. Синдром поликистозных яичников яичникового генеза.
6. Дисфункция коры надпочечников.

IV    группа. Гипотиреоз.

1. Гипотиреоз—аменорея—галакторея—гиперпролактинемия (синдром Ван-Вик—Росс — Генез).
2. Гипотиреоз с нарушениями менструального цикла по типу олигоменореи, недостаточности функции желтого тела.

Диагностика эндокринного бесплодия.
Помимо жалоб на отсутствие беременности, пациентки с эндокринным бесплодием могут предъявлять жалобы со стороны репродуктивной системы:

• изменение менструальной функции (задержки менструаций от 7 дней до 6 мес или аменореи, наличие мажущих кровянистых выделений в межменструальный период, обильность, болезненность менструаций);
• наличие выделений, боль в низу живота и пояснице вне или в связи с МЦ, циститы, диспареунии;
• чувство напряжения и тяжести в молочных железах, молозивные и другие выделения из сосков;
• симптомы гиперандрогении: гирсутизм и/или гипертрихоз, acne vulgaris, выпадение волос с волосистой части головы;
• повышение или лабильность артериального давления (АД), появление стрий, прогрессирующее ожирение или потеря веса;
• ухудшение самочувствия в предменструальный период – синдром предменструального напряжения.

В процессе сбора анамнеза следует выяснить время наступления менархе, обильность, болезненность менструаций, наличие (в том числе в анамнезе пациентки и ее матери) нарушений МЦ, а также длительность бесплодия, наличие беременностей в этом и предыдущих браках, исход их с обязательным указанием имевших место осложнений. Необходимо выявить проведенные ранее гинекологические манипуляции и операции (диагностические выскабливания полости матки с гистологическим исследованием соскоба, сравнить состояние шейки матки с данными последнего кольпоскопического исследования). При применении ранее контрацептивов обязательно уточнять тип контрацепции и длительность ее использования.
Клиническая оценка фертильности женщины включает ее осмотр.

• Оценивают тип телосложения, отношение массы тела к росту, развитие вторичных половых признаков, в т.ч. молочных желез, степень и характер оволосения. Необходимо обращать внимание на кожные проявления гиперандрогении (гирсутизм, угревую сыпь, жирную себорею и др.). При наличии кожных проявлений гиперкортицизма – красно-багровых широких стрий на фоне перераспределения жира в области лица, груди и живота – в сочетании с артериальной гипертензией (АГ) и гирсутизмом, можно заподозрить болезнь или синдром Иценко-Кушинга. Наличие тонких розовых или бледных стрий на фоне избыточной массы тела – признак гипоталамического синдрома.
• Необходимо также проводить осмотр и пальпацию молочных желез, выявлять наличие изменений на коже молочных желез, наличие в них тяжистости, болезненности, очаговых изменений, а также выделений из сосков.
• При гинекологическом осмотре обращают внимание на строение наружных половых органов. В случае симптомов гиперандрогении возможна гипертрофия клитора, при первичной аменорее – атрезия влагалища. При осмотре в зеркалах выявляют симптом зрачка, обращают внимание на форму маточного зева, наличие изменений влагалищной части шейки матки, форму и величину, а также травматические повреждения шейки матки, количество и характер выделений. При бимануальной пальпации оценивают наличие, а также размер, плотность, чувствительность, подвижность матки и яичников, болезненность сводов и крестцово-маточных связок.

Лабораторно – инструментальные методы диагностики

• определение гормонов крови: ФСГ, ЛГ, ПРЛ, тестостерон общий (иногда – свободный), эстрадиол (Э2), прогестерон (П), ТТГ, иногда дополнительно – Т4 св.;
• при явлениях гиперандрогении проводится дифференциальная диагностика происхождения андрогенов – определение надпочечниковых фракций андрогенов: дегидроэпиандростерона сульфат (ДГЭА-с), 17-гидроксипрогестерон (17-ОП) – маркер адреногенитального синдрома; андростендиона – маркер СПКЯ. Концентрация свободного тестостерона (Т св.) при нормальном уровне общего (Т общ.) может повышаться при нарушении функции печени (изменение свойств глобулинов, связывающих Т св.);
• при аменорее на фоне повышения ПРЛ – рентгенография черепа в боковой проекции (в некоторых случаях необходимо проведение компьютерной или магниторезонансной томографии головного мозга для исключения микроаденомы гипофиза или контроля эффективности лечения);
• консультация окулиста (определение полей зрения и исследование глазного дна) при патологии гипофиза, АГ, прогрессирующем ожирении или потере веса;
• гликемия натощак и/или глюкозотолерантный тест, липидограмма, определение в суточной моче 17-кортикостероида (17-КС ) и 11-оксикортикостероида (11-ОКС) при ожирении и АГ;
• консультация маммолога, ультразвуковое исследование (УЗИ) молочных желез на 8-10-й день МЦ;
• трансвагинальное УЗИ внутренних гениталий при подозрении на полипоз эндометрия на 8-10-й день МЦ, в остальных случаях – после 20-го дня МЦ;
• УЗИ печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, щитовидной железы, почек, надпочечников;
• при первичной аменорее обязательным является исследование полового хроматина, при его показателях менее 10 – кариотипирование или исследование Y-хроматина;

Гормональные пробы

1. при обнаружении гиперандрогении проводятся пробы с преднизолоном или дексаметазоном для исключения опухолевого процесса.
2. При нарушениях менструального цикла (задержке, аменорее) проводится гестагеновая проба:

• Прогестерон 2,5% в/м через день, всего 4 инъекции
• Примолют-нор (оргаметрил, норколут) 5 мг по 1 табл. в сутки в течение 8 сут
• Дюфастон 10 мг по 1 табл. 2 раза в сутки на протяжении 10 сут
• Утрожестан 100 мг по 1 капс. 2 раза в сутки в течение 10 сут

Ответной реакции в виде менструальноподобного кровотечения необходимо ждать до 14 дней. Если ее не последует, значит, имеет место эстрогендефицитное состояние или (встречающееся очень редко) нарушение рецепторного аппарата эндометрия.

Яичниковая недостаточность
Под яичниковой недостаточностью следует понимать все формы снижения их гормональной активности.        Общим признаком ЯН является снижение уровня стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона) и/или нарушение их циклической выроботки.

Структура яичниковой недостаточности

КЛАССИФИКАЦИЯ ЯИЧНИКОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ.

Клиническими проявлениями синдрома яичниковой недостаточности являются:

• Ановуляция
• ДМК
• опсоменорея
• гипоменструальный синдром
• недостаточность лютеиновой фазы цикла
• синдром не овулированного фолликула
• аменорея
• НБ
• бесплодие.

Синдром недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ)
Это проявление яичниковой недостаточности.
При проведении коррекции необходимо учитывать патогенетичекие механизмы формирования НЛФ.

Лечение эндокринного бесплодия
Основным условием нормализации менструальной и репродуктивной функции являются соблюдение нормального режима труда и отдыха, снятие (по возможности) стрессовых факторов, влекущих нарушение МЦ, применение седативных средств, ноотропов, витаминотерапии, препаратов магния. При гипогонадотропных состояниях патогенетически оправдано применение циклической гормонотерапии с использованием минимальных доз эстрогенов и гестагенов (при отрицательной прогестероновой пробе) или только гестагенов (при положительной пробе). Таким образом, проводимое лечение стимулирует выделение ГнРГ, повышает чувствительность аденогипофиза к гипоталамической стимуляции, повышает чувствительность яичников к гонадотропинам, оказывает положительное влияние на ткани-мишени.

Принципы лечения синдрома яичниковой недостаточности
Гипоталамический синдром
Нейроэндокринно-обменная форма гипоталамического синдрома (ГС) – заболевание, характеризующееся поражением диэнцефальных структур головного мозга с последующим развитием полигландулярной дисфункции с возможными обменно-трофическими, вегетососудистыми и другими нарушениями
ГС возникает в периоды гормональной перестройки женского организма: в пубертатном (пубертатный диспитуитаризм), послеродовом (послеродовый нейроэндокринный синдром) и климактерическом.
Наиболее характерным клиническим признаком ГС является прогрессирующее ожирение с появлением стрий на коже бедер, ягодиц, молочных желез, животе. Стрии обычно бывают розовые (если заболевание в активном состоянии) или белесые (в состоянии ремиссии), но обязательно тонкие и мелкие (в отличие от широких, крупных багрово-розовых стрий на фоне гиперкортицизма).

Женщины жалуются:

• на головную боль,
• лабильность АД,
• гирсутизм или гипертрихоз,
• нарушения МЦ (кровотечения, аменореи, опсоменореи) на фоне ановуляции или НЛФ.

Для этой патологии характерны дислипидемии, нарушение толерантности к глюкозе, вторично сформированные поликистозные изменения в яичниках.

• Основой эффективного лечения этого заболевания является нормализация веса. В этом случае все мероприятия, в том числе и корригирующая гормонотерапия, должны быть направлены на стабилизацию, а затем на снижение веса.
• С пациенткой проводят беседы о необходимости соблюдения диеты и режима питания (голод без воды с 17 ч и до утра). Она должна стать союзницей врача и понять, что без ее непосредственного и активного участия добиться излечения невозможно.
• Мотивировка бесед формирует цели: красивое телосложение, нормализацию самочувствия и МЦ, уменьшение гирсутизма и акне, наступление беременности. Эффективность проводимого лечения вселяет уверенность и прибавляет сил для выполнения поставленных задач. При правильном подходе возможна потеря 3-5 кг в месяц, за 6 мес – 18-30 кг! В каждом 4-м случае беременность наступает без применения специальных методов, индуцирующих овуляцию, но только после должной потери веса.
• На фоне диеты и режима питания целесообразно проведение курсов диэнцефальной терапии (схема 11) каждые 6 мес.

Синдром поликистозных яичников – патология структуры и функции яичников, основными критериями которых являются овуляторная дисфункция и гиперандрогения.
4 - 8% - классические формы, одна из самых распространенных эндокринопатий среди женщин
До 20% СПКЯ диагностируется на ультразвуковом исследовании.

ТЕРМИНОЛОГИЯ

• Ранее использовавшиеся термины: поликистозные яичники, болезнь поликистозных яичников (БПКЯ), склерокистоз яичников, болезнь/синдром Штейна-Левенталя, поликистозные яичники центрального генеза, первичные ПКЯ, гиперандрогенная дисфункция яичников, неопухолевая овариальная гиперандрогения и др.
• 1984 г - ВОЗ утвердила термин: “синдром поликистозных яичников” - СПКЯ

Клинические критерии постановки диагноза.
ESHRE\ASRM Rotterdam, 2003

1. Гиперандрогенемия\гирсутизм
2. Овуляторная дисфункция
3. Поликистозные яичники по УЗИ

*должны быть представлены 2 из 3 симптомов, при исключении других нозологий

ПЕРЕД ИНДУКЦИЕЙ ОВУЛЯЦИИ

• Обследование супружеской пары, исключение других причин бесплодия
• Назначение фолатов
• Здоровый образ жизни
• Коррекция эндокринных нарушений
• Коррекция инсулинорезистентности
• Снижение массы тела при ИМТ>30

ЛЕЧЕНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ

• Поведенческое консультирование
• Диета и физические упражнения
• Фармакологическое лечение?
• Бариатрическая хирургия
• Проведение мероприятий до беременности

СПЕЦИФИКА КОК ПРИ СПКЯ

КЛОМИФЕНЦИТРАТ

• Начальная доза 50-100 мг/день, со 2 - 5 дня МЦ
• Рекомендована доза 100 мг в день
• Максимальная суточная доза 150 мг
• Максимальная доза на цикл стимуляции 750 мг
• УЗ мониторинг рекомендуется при проведении первого цикла индукции
• Параметры оценки – морфология яичника, эндометрия
• ХГЧ не повышает шансы на беременность
• Овуляция у  75-80 % пациентов
• Разница между овуляцией и беременностью
• Частота беременности на цикл лечения с овуляцией 22 %
• Приливы, головные боли, нарушение зрения
• СГЯ – редко
• Частота многоплодной беременности – до 10 %
• Антиэстрогенный эффект на эндометрий и цервикальную слизь

ГОНАДОТРОПИНЫ

• Применение основано на физиологическом действии ФСГ
• При его значении выше порогового уровня –  инициация роста нескольких фолликулов
• Важно у пациенток с СПКЯ –множественный ответ

Step-up режим:  

• Продолжительность введения начальной дозы ФСГ -  до 14 дней
• Еженедельный прирост дозы – 50 % от исходной
• «Хронический» низкодозный режим

Step-down режим:  

• Назначение пороговой дозы ФСГ с последующие пошаговым снижением при росте фолликулов

УЗ мониторинг

• УЗИ - перед каждым циклом стимуляции
• Информирование пациента о риска многоплодной беременности
• Ряд исследований – отмена цикла при > 3 фолликулах >16 мм; > 3 фолликулах  > 14 мм

ГОНАДОТРОПИНЫ. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

• Рекомендуемая начальная доза 37,5-50 МЕ/день
• 14 дневная стимуляция начальной дозой дает меньше риска множественного ответа
• Увеличение дозы ФСГ на 50 % - меньше риск множественного ответа
• В настоящее время невозможно предотвращение случаев многоплодной беременности и СГЯ
• Значительный риск СГЯ и многоплодной беременности, большие затраты при лечении в отсутствии преимуществ в частоте наступления беременности не оправдывают агонисты ГНРГ для рутинного использования у пациенток с СПКЯ

Эндометриоз и бесплодие
Накопленные за последние годы данные свидетельствуют, что эндометриоз выявляется у 23 - 30 % больных, страдающих бесплодием. Причинная связь эндометриоза с бесплодием не совсем ясна. Существует несколько теорий, объясняющих причину первичного и вторичного бесплодия при эндометриозе.
Доброкачественное, хроническое, прогрессирующее, дисгормональное заболевание, характеризующееся разрастанием морфологически сходной с эндометрием ткани за пределами полости матки.

Одной из вероятных причин бесплодия у пациенток с эндометриозом могут быть боли во время половых контактов в результате вовлечения в болезненный процесс прямокишечно-маточного пространства, маточно-крестцовых связок, задней стенки матки, иногда с её смещением. При этом боли при половых актах бывают настолько выраженными, что партнеры теряют способность поддерживать сексуальные отношения.

• Ряд нарушений связан с образованием антител к ткани эндометрия в крови больных эндометриозом, а также со значительным увеличением простагландинов в жидкости, аспирируемой из прямокишечно-маточного пространства при лапароскопии. Образовавшиеся при этом аутоантитела, по-видимому, играют немаловажную роль в развитии бесплодия и повышении частоты спонтанных абортов, а эктопически расположенный эндометрий выделяет простагландины, нарушающие процессы транспорта яйцеклетки.

По данным различных исследователей, при эндометриозе строение яичников вне зон эндометриоза весьма характерно и выражается признаками дегенерации яйцеклеток, кистозной и фиброзной атрезией фолликулов, текоматозом стромы и наличием фолликулярных кист. Эти нарушения также могут быть причиной бесплодия.

• Одной из причин бесплодия у больных эндометриозом с нормальным двухфазным менструальным циклом и проходимыми маточными трубами являются дисфункции многокомпонентной иммунной системы. Такие пациентки часто страдают лишь бесплодием, другие симптомы отсутствуют.

Возраст первого обращения по характерным симптомам (64% были женщины младше 30 лет).

Доступные для визуализации эндометриоидные гетеротопии обнаруживаются при осмотре влагалища и шейки матки при помощи зеркал. При аденомиозе оценивается величина матки (размеры могут достигать 8-9 недель беременности), ее консистенции (часто уплотненная), форма (характерна шарообразность), поверхность (бугристая поверхность встречается при узловой форме аденомиоза). Подвижность матки у больной эндометриозом может быть снижена из-за спаечного процесса, часто матка отклонена кзади и фиксирована в этом положении. При влагалищно-абдоминальном исследовании можно обнаружить напряженные, болезненные уплотнения в позадишеечной области, области крестцово-маточных связок. При поражении яичников могут пальпироваться образования разных размеров (кисты).

Диагностика эндометриоза

• Диагноз эндометриоза может быть установлен только квалифицированным врачом после эндоскопического исследования с последующим гистологическим подтверждением. Характерной гистологической особенностью эндометриоза является наличие переполненных гемосидерином макрофагов, а также сочетание железистого эндометриоподобного эпителия и цитогенной стромы. Отсутствие вокруг патологического очага соединительнотканной капсулы свидетельствует о его способности к инфильтрации в окружающие органы и ткани с деструкцией последних. Чаще всего проводят лапароскопию, гистероскопию и кольпоскопию, т. к. они помогают выбрать адекватный метод лечения.

Лечение эндометриоза

• Хирургическое
• Радикальное
• Консервативное

Гормональное

• Агонисты ГРГ
• Антигонадотропины
• Прогестагены
• КОК

Комбинированное
Данные статистики консервативного лечения бесплодия в Костанайской области.